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Per incrinarla e ucciderla:
https://www.quantamagazine.org/how-vaccines-can-drive-pathogens-to-evolve-20180510/
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I vaccini stanno spingendo i patogeni ad evolversi
Proprio come gli antibiotici generano resistenza nei batteri, i vaccini possono incitare cambiamenti che consentono alle malattie di sfuggire al loro controllo. I ricercatori stanno lavorando per prevenire l’evoluzione di nuove minacce.19
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Melinda Wenner MoyerScrittore collaboratore
10 maggio 2018
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Andrew Read è diventato uno scienziato per poter trascorrere più tempo nella natura, ma non avrebbe mai immaginato che ciò avrebbe significato un allevamento di polli commerciale. Read, un ecologista delle malattie che dirige il Centro per la dinamica delle malattie infettive della Pennsylvania State University, e il suo assistente di ricerca Chris Cairns si sono fatti strada attraverso un fienile caldo, umido e dall’odore pungente brulicante di 30.000 giovani polli da carne nel profondo della campagna della Pennsylvania. Ricoperti dalla testa ai piedi in tute bianche, i due uomini si fermavano periodicamente e si accucciavano, raccogliendo polvere da terra con le mani guantate. Gli uccelli stridevano e scappavano via. Gli uomini hanno trasferito la polvere in piccoli tubi di plastica, che hanno tappato e messo in sacchetti di plastica per riportarli al laboratorio. “Divertente dove ti porta la scienza”, ha detto Read.
Read e i suoi colleghi stanno studiando come l’herpesvirus che causa la malattia di Marek, una malattia altamente contagiosa, paralizzante e in definitiva mortale che costa all’industria del pollo più di 2 miliardi di dollari l’anno , potrebbe evolversi in risposta al suo vaccino. Il suo ultimo vaccino, cioè. La malattia di Marek fa ammalare i polli in tutto il mondo da oltre un secolo; gli uccelli lo catturano inalando polvere carica di particelle virali sparse nelle piume di altri uccelli. Il primo vaccino è stato introdotto nel 1970, quando la malattia uccideva interi greggi. Ha funzionato bene, ma nel giro di un decennio il vaccino ha cominciato misteriosamente a fallire; epidemie di Marek iniziarono a scoppiare in branchi di polli inoculati. Un secondo vaccinoè stata autorizzata nel 1983 nella speranza di risolvere il problema, ma anch’essa ha gradualmente smesso di funzionare . Oggi, l’industria avicola è al terzo vaccino. Funziona ancora, ma Read e altri sono preoccupati che un giorno potrebbe anche fallire, e nessun vaccino di quarta linea è in attesa. Peggio ancora, negli ultimi decenni il virus è diventato più mortale.
Se non hai questi agenti patogeni che si evolvono in risposta ai vaccini, allora non capiamo davvero la selezione naturale.
Paul Ewald
Read e altri, compresi i ricercatori del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti, ipotizzano che il virus che causa il Marek sia cambiato nel tempo in modi che lo hanno aiutato a eludere i suoi precedenti vaccini. La grande domanda è se i vaccini abbiano direttamente incitato questi cambiamenti o se l’evoluzione sia avvenuta, per coincidenza, per altri motivi, ma Read è abbastanza sicuro che i vaccini abbiano avuto un ruolo. In un articolo del 2015 in PLOS Biology, Read e i suoi colleghi hanno vaccinato 100 polli, lasciando altri 100 non vaccinati. Hanno quindi infettato tutti gli uccelli con ceppi di Marek che variavano in quanto virulenti, come pericolosi e infettivi, erano. Il team ha scoperto che, nel corso della loro vita, gli uccelli non vaccinati rilasciano nell’ambiente molto più dei ceppi meno virulenti, mentre gli uccelli vaccinati emettono molto più dei ceppi più virulenti. I risultati suggeriscono che il vaccino di Marek incoraggia la proliferazione di virus più pericolosi. Questa maggiore virulenza potrebbe quindi fornire ai virus i mezzi per superare le risposte immunitarie innescate dal vaccino degli uccelli e far ammalare gli stormi vaccinati.
La maggior parte delle persone ha sentito parlare di resistenza agli antibiotici. Resistenza ai vaccini, non tanto. Questo perché la resistenza ai farmaci è un enorme problema globale che uccide ogni anno quasi 25.000 persone negli Stati Uniti e in Europa, e più del doppio in India. I microbi resistenti ai vaccini, d’altra parte, non sono una grave minaccia. Forse non lo saranno mai: i programmi di vaccinazione in tutto il mondo hanno avuto e continuano ad avere un immenso successo nel prevenire le infezioni e nel salvare vite umane.
Ricerche recenti suggeriscono, tuttavia, che alcune popolazioni di agenti patogeni si stanno adattando in modi che le aiutano a sopravvivere in un mondo vaccinato e che questi cambiamenti avvengono in vari modi. Proprio come la popolazione dei mammiferi è esplosa dopo che i dinosauri si sono estinti perché una grande nicchia si è aperta per loro, alcuni microbi sono entrati per prendere il posto dei concorrenti eliminati dai vaccini.
L’immunizzazione sta anche rendendo più prevalenti varianti genetiche un tempo rare o inesistenti di agenti patogeni, presumibilmente perché gli anticorpi innescati dal vaccino non possono riconoscere e attaccare facilmente i mutaforma che sembrano diversi dai ceppi vaccinali. E i vaccini in fase di sviluppo contro alcuni degli agenti patogeni più astuti del mondo – malaria, HIV, antrace – si basano su strategie che potrebbero, secondo modelli evolutivi ed esperimenti di laboratorio, incoraggiare gli agenti patogeni a diventare ancora più pericolosi .
I biologi evoluzionisti non sono sorpresi che questo stia accadendo. Un vaccino è una nuova pressione selettiva esercitata su un agente patogeno, e se il vaccino non sradica completamente il suo bersaglio, allora i rimanenti agenti patogeni con la maggiore forma fisica – quelli in grado di sopravvivere, in qualche modo, in un mondo immunizzato – diventeranno più comuni. “Se non si hanno questi agenti patogeni che si evolvono in risposta ai vaccini”, ha detto Paul Ewald, un biologo evoluzionista dell’Università di Louisville, “allora non capiamo davvero la selezione naturale”.
Tuttavia, non confondere questi risultati come prova che i vaccini sono pericolosi o che sono destinati a fallire, perché anche gli esiti indesiderabili possono essere contrastati utilizzando la nostra conoscenza della selezione naturale. L’evoluzione potrebbe essere inevitabile, ma può essere persuasa nella giusta direzione.
Artisti trasformisti
La scienza dei vaccini è estremamente complicata, ma il meccanismo sottostante è semplice. Un vaccino espone il tuo corpo a patogeni vivi ma indeboliti o uccisi, o anche solo a determinate parti di essi. Questa esposizione incita il tuo sistema immunitario a creare eserciti di cellule immunitarie, alcune delle quali secernono proteine anticorpali per riconoscere e combattere gli agenti patogeni se mai invadessero di nuovo.
Detto questo, molti vaccini non forniscono un’immunità permanente, per una serie di motivi. Ogni anno viene sviluppato un nuovo vaccino antinfluenzale perché i virus dell’influenza mutano naturalmente rapidamente. Anche l’immunità indotta dal vaccino può diminuire nel tempo. Dopo essere stato inoculato con il vaccino per il tifo, ad esempio, i livelli di anticorpi protettivi di una persona diminuiscono nel corso di diversi anni, motivo per cui le agenzie di sanità pubblica raccomandano richiami regolari per coloro che vivono o visitano regioni in cui il tifo è endemico. La ricerca suggerisce che un simile calo della protezione nel tempo si verifica anche con il vaccino contro la parotite.
I fallimenti vaccinali causati dall’evoluzione indotta dal vaccino sono diversi. Questi cali nell’efficacia del vaccino sono incitati da cambiamenti nelle popolazioni di agenti patogeni che i vaccini stessi causano direttamente. Gli scienziati hanno recentemente iniziato a studiare il fenomeno in parte perché finalmente possono: i progressi nel sequenziamento genetico hanno reso più facile vedere come i microbi cambiano nel tempo. E molti di questi risultati hanno rafforzato la rapidità con cui gli agenti patogeni mutano ed evolvono in risposta agli stimoli ambientali.
Virus e batteri cambiano rapidamente in parte perché si replicano come matti. Tre giorni dopo che un uccello è stato morso da una zanzara portatrice del virus del Nilo occidentale, un millilitro del suo sangue contiene 100 miliardi di particelle virali, all’incirca il numero di stelle della Via Lattea. E con ogni replica arriva l’opportunità di un cambiamento genetico. Quando un virus a RNA si replica, il processo di copia genera un nuovo errore, o mutazione, per 10.000 nucleotidi, un tasso di mutazione fino a 100.000 volte maggiore di quello riscontrato nel DNA umano. Anche virus e batteri si ricombinano o condividono materiale genetico con ceppi simili, offrendo loro un altro modo per cambiare rapidamente i loro genomi. Proprio come le persone, ad eccezione dei gemelli identici, hanno tutte genomi distintivi, le popolazioni di agenti patogeni tendono a essere composte da una miriade di varianti genetiche, alcune delle quali se la cavano meglio di altre durante le battaglie con gli anticorpi addestrati ai vaccini. I vincitori seminano la popolazione patogena del futuro.
I batteri che causano la pertosse, meglio conosciuti come pertosse, illustrano come ciò possa accadere. Nel 1992, le raccomandazioni dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno iniziato a promuovere un nuovo vaccino per prevenire l’infezione, causata da un batterio chiamato Bordetella pertussis . Il vecchio vaccino è stato realizzato utilizzando batteri interi uccisi, che hanno incitato un’efficace risposta immunitaria ma hanno anche causato rari effetti collaterali , come le convulsioni. La nuova versione, nota come vaccino “acellulare”, conteneva solo da due a cinque proteine della membrana esterna isolate dal patogeno.
Un articolo del 2017 su Pediatrics ha paragonato la situazione a un gioco ad alto rischio di whack-a-mole. In sostanza, la vaccinazione ha completamente ristrutturato la popolazione dei patogeni, per ben due volte.
Gli effetti collaterali indesiderati sono scomparsi, ma sono stati sostituiti da nuovi problemi imprevisti. Innanzitutto, per ragioni non chiare, la protezione conferita dal vaccino acellulare è diminuita nel tempo. Le epidemie cominciarono a scoppiare in tutto il mondo. Nel 2001, gli scienziati nei Paesi Bassi hanno proposto un motivo aggiuntivo per la rinascita: forse la vaccinazione stava incitando l’evoluzione , causando la sopravvivenza preferenziale di ceppi di batteri privi delle proteine mirate, o che ne avevano versioni diverse.
Da allora, gli studi hanno confermato questa idea. In un articolo del 2014 pubblicato su Emerging Infectious Diseases , ricercatori in Australia, guidati dal microbiologo medico Ruiting Lan presso l’Università del New South Wales, hanno raccolto e sequenziato campioni di B. pertussis da 320 pazienti tra il 2008 e il 2012. La percentuale di batteri che lo ha fatto non esprimere la pertactina, una proteina presa di mira dal vaccino acellulare, è balzata dal 5% nel 2008 al 78% nel 2012, il che suggerisce che la pressione selettiva esercitata dal vaccino stava consentendo ai ceppi privi di pertactina di diventare più comuni. Negli Stati Uniti, quasi tutti i virus circolanti mancano di pertactina, secondo un documento del CDC del 2017. “Penso che praticamente tutti siano d’accordo che la variazione del ceppo della pertosse è modellata dalla vaccinazione”, ha detto Lan.
L’epatite B, un virus che provoca danni al fegato, racconta una storia simile. L’attuale vaccino, che colpisce principalmente una parte del virus noto come antigene di superficie dell’epatite B, è stato introdotto negli Stati Uniti nel 1989. Un anno dopo, in un articolo pubblicato su Lancet , i ricercatori hanno descritto gli strani risultati di una sperimentazione vaccinale in Italia . Avevano rilevato virus dell’epatite B circolanti in 44 soggetti vaccinati, ma in alcuni di essi il virus mancava di parte di quell’antigene mirato. Poi, in una serie di studi condotti a Taiwan, i ricercatori hanno sequenziato i virus che infettavano i bambini risultati positivi all’epatite B. Hanno riferito che la prevalenza di questi “mutanti di fuga” virali, come li chiamavano, privi dell’antigene di superficie era aumentata dal 7,8 per cento nel 1984 al 23,1 per cento in 1999.
Alcune ricerche suggeriscono , tuttavia, che questi ceppi mutanti non sono stabili e che potrebbero non rappresentare un rischio elevato. Infatti, sempre meno persone prendono l’epatite B ogni anno in tutto il mondo . Come i medici della Icahn School of Medicine del Mount Sinai di New York hanno riassunto in un articolo del 2016 , “il significato clinico delle mutazioni di fuga dell’antigene di superficie dell’epatite B rimane controverso”.
Nicchia vuota
Gli scienziati di solito devono progettare i propri esperimenti. Ma nel 2000 circa, Bill Hanage si rese conto che la società ne stava progettando uno per lui. Hanage, che aveva appena completato il suo dottorato di ricerca. in patologia, era sempre stato affascinato dai batteri e dalla biologia evolutiva. E qualcosa di evolutivamente profondo stava per accadere ai batteri in America.
Presto sarebbe stato raccomandato a tutti i bambini statunitensi un nuovo vaccino chiamato Prevnar 7 per prevenire le infezioni causate da Streptococcus pneumoniae, batterio responsabile di molti casi di polmonite, infezioni dell’orecchio, meningite e altre malattie tra gli anziani e i bambini piccoli. Ad oggi, gli scienziati hanno scoperto più di 90 sierotipi distinti di S. pneumoniae— gruppi che condividono caratteristiche immunologiche distintive sulla loro superficie cellulare — e Prevnar 7 ha preso di mira i sette sierotipi che hanno causato il peso maggiore di gravi infezioni. Ma Hanage, insieme ai ricercatori, si chiedeva cosa sarebbe successo agli oltre 80 altri. “Mi ha colpito, con la mia quasi completa mancanza di formazione formale in biologia evolutiva, che questo è stato uno straordinario esperimento evolutivo”, ha detto.
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Hanage ha collaborato con Marc Lipsitch, un epidemiologo e microbiologo che aveva recentemente lasciato l’Emory University per Harvard, e insieme gli scienziati – ora entrambi ad Harvard – hanno osservato la popolazione pneumococcica adattarsi a questa nuova pressione selettiva. Loro e altri hanno riferito che mentre Prevnar 7 ha eliminato quasi completamente le infezioni con i sette sierotipi mirati, gli altri sierotipi più rari hanno rapidamente preso il loro posto, incluso un sierotipo chiamato 19A, che ha iniziato a causare una grande percentuale di gravi infezioni da pneumococco. In risposta, nel 2010, gli Stati Uniti hanno introdotto un nuovo vaccino, Prevnar 13 , che prende di mira il 19A e cinque sierotipi aggiuntivi. I sierotipi inediti sono di nuovo fioriti in risposta. Un documento del 2017 in Pediatriaparagonato la situazione a un gioco ad alto rischio di whack-a-mole. In sostanza, la vaccinazione ha completamente ristrutturato la popolazione dei patogeni, per ben due volte.
Penso che praticamente tutti siano d’accordo che la variazione del ceppo della pertosse sia modellata dalla vaccinazione.
Ruiting Lan
Nel complesso, l’incidenza delle infezioni pneumococciche invasive negli Stati Uniti è diminuita drasticamentetra i bambini e gli adulti a causa di Prevnar 13. Sta salvando molte vite americane, presumibilmente perché prende di mira il sottoinsieme di sierotipi con maggiori probabilità di causare infezioni. Ma i dati di Inghilterra e Galles non sono così rosei. Sebbene le infezioni nei bambini siano diminuite, le infezioni pneumococciche invasive sono in costante aumento negli anziani e sono molto più elevate ora di quanto non fossero prima dell’introduzione di Prevnar 7. Per quanto riguarda il motivo per cui questo sta accadendo, “Non credo che lo sappiamo”, ha detto Hanage. “Ma penso che potremmo in qualche modo ragionevolmente suggerire che i sierotipi che vengono ora trasportati dai bambini sono inavvertitamente più in grado di causare malattie negli adulti, cosa che non avremmo saputo prima, perché erano relativamente rari”.
Si può pensare alla vaccinazione come a una specie di setaccio, sostiene Troy Day , un biologo evoluzionista matematico della Queen’s University in Ontario, Canada. Questo setaccio impedisce a molti agenti patogeni di passare e sopravvivere, ma se alcuni passano, quelli in quel campione non casuale sopravviveranno preferenzialmente, si replicheranno e alla fine sposteranno la composizione della popolazione di agenti patogeni. Quelli che si fanno strada potrebbero essere mutanti di fuga con differenze genetiche che consentono loro di scrollarsi di dosso o nascondersi dagli anticorpi innescati dal vaccino, o potrebbero semplicemente essere sierotipi che non sono stati presi di mira dal vaccino in primo luogo, come fortunati criminali i cui covi di droga sono stati trascurati durante una notte di raid della polizia in tutta la città. In ogni caso, il vaccino altera silenziosamente il profilo genetico della popolazione patogena.
Inclinare la bilancia
Proprio come i patogeni hanno modi diversi di infettarci e colpirci, i vaccini che gli scienziati sviluppano impiegano diverse strategie immunologiche. La maggior parte dei vaccini che otteniamo durante l’infanzia impedisce agli agenti patogeni di replicarsi dentro di noi e quindi ci impedisce anche di trasmettere le infezioni ad altri. Ma finora gli scienziati non sono stati in grado di realizzare questo tipo di vaccini sterilizzanti per patogeni complicati come l’HIV, l’antrace e la malaria. Per sconfiggere queste malattie, alcuni ricercatori hanno sviluppato immunizzazioni che prevengono le malattie senza effettivamente prevenire le infezioni, i cosiddetti vaccini “che perdono”. E questi nuovi vaccini possono incitare un diverso, e potenzialmente più spaventoso, tipo di evoluzione microbica.
Penso che la comunità scientifica stia diventando sempre più consapevole che la resistenza ai vaccini è un rischio reale.
David Kennedy
La virulenza, come caratteristica, è direttamente correlata alla replicazione: più agenti patogeni ospitano il corpo di una persona, più quella persona diventa generalmente malata. Un alto tasso di replicazione ha vantaggi evolutivi – più microbi nel corpo portano a più microbi nel moccio o nel sangue o nelle feci, il che dà ai microbi più possibilità di infettare gli altri – ma ha anche dei costi, poiché può uccidere gli ospiti prima che abbiano la possibilità trasmettere la loro infezione. Il problema con i vaccini che perdono, afferma Read, è che consentono agli agenti patogeni di replicarsi senza controllo e allo stesso tempo proteggono gli ospiti da malattie e morte, rimuovendo così i costi associati all’aumento della virulenza. Nel tempo, quindi, in un mondo di vaccinazioni che perdono, un agente patogeno potrebbe evolversi fino a diventare più mortale per gli ospiti non vaccinati perché può raccogliere i benefici della virulenza senza i costi, proprio come la malattia di Marek è diventata lentamente più letale per i polli non vaccinati. Questa virulenza può anche far sì che il vaccino inizi a fallire causando malattie negli ospiti vaccinati.
Oltre alla malattia di Marek, Read ha studiato la malaria, che è l’obiettivo di diversi vaccini che perdono attualmente in fase di sviluppo. In un articolo del 2012 pubblicato su PLOS Biology, Read e Vicki Barclay, il suo postdoc all’epoca, hanno inoculato topi con un componente di diversi vaccini contro la malaria che sono attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici. Hanno quindi usato questi topi infetti ma non malati per infettare altri topi vaccinati. Dopo che i parassiti sono circolati attraverso 21 cicli di topi vaccinati, Barclay e Read li hanno studiati e confrontati con i parassiti della malaria che erano circolati attraverso 21 cicli di topi non vaccinati. I ceppi dei topi vaccinati, hanno scoperto, erano diventati molto più virulenti, in quanto si replicavano più velocemente e uccidevano più globuli rossi. Alla fine di 21 round di infezione, questi parassiti mortali a crescita più rapida erano gli unici rimasti.
Ingegneria Evolutiva
Se tutto questo sembra terribilmente spaventoso, tieni a mente alcune cose. Molti agenti patogeni, incluso il morbillo, non sembrano evolversi come popolazione in risposta ai loro vaccini. In secondo luogo, i dati sperimentali di un laboratorio, come lo studio sulla malaria descritto sopra, non prevedono necessariamente cosa accadrà nel panorama molto più complesso del mondo reale. E terzo, i ricercatori interessati all’evoluzione guidata dai vaccini sottolineano che il fenomeno non è in alcun modo un argomento contro la vaccinazione o il suo valore; è solo una conseguenza che deve essere considerata e che può essere potenzialmente evitata. Pensando a come una popolazione di agenti patogeni potrebbe rispondere a un vaccino, gli scienziati possono potenzialmente apportare modifiche prima che accada. Potrebbero persino essere in grado di progettare vaccini che incoraggino gli agenti patogeni a diventare meno pericolosi nel tempo.
Quando un virus a RNA si replica, il processo di copiatura genera un nuovo errore, o mutazione, per 10.000 nucleotidi, un tasso di mutazione fino a 100.000 volte maggiore di quello riscontrato nel DNA umano.
Nel marzo 2017, Read e il suo collega della Penn State David Kennedy hanno pubblicato un articolo negli Atti della Royal Society Bin cui hanno delineato diverse strategie che gli sviluppatori di vaccini potrebbero utilizzare per garantire che i futuri vaccini non vengano presi a pugni dalle forze evolutive. Una raccomandazione generale è che i vaccini dovrebbero indurre risposte immunitarie contro bersagli multipli. Un certo numero di vaccini di successo, apparentemente a prova di evoluzione, funzionano già in questo modo: dopo che le persone sono state inoculate con un’iniezione di tetano, ad esempio, il loro sangue contiene 100 tipi di anticorpi unici, che combattono i batteri in modi diversi. In una situazione del genere, diventa molto più difficile per un agente patogeno accumulare tutti i cambiamenti necessari per sopravvivere. Aiuta anche se i vaccini prendono di mira tutte le sottopopolazioni conosciute di un particolare agente patogeno, non solo quelle più comuni o pericolose. Richard Malley e altri ricercatori del Boston Children’s Hospital stanno, ad esempio, cercando di sviluppare un vaccino pneumococcico universale che non sia specifico per il sierotipo.
I vaccini dovrebbero anche impedire agli agenti patogeni di replicarsi e trasmettersi all’interno degli ospiti inoculati. Uno dei motivi per cui la resistenza ai vaccini è meno problematica della resistenza agli antibiotici, affermano Read e Kennedy, è che gli antibiotici tendono a essere somministrati dopo che un’infezione ha già preso piede, quando la popolazione di patogeni all’interno dell’ospite è già grande e geneticamente diversificata e potrebbe includere mutanti in grado di resistere agli effetti del farmaco. La maggior parte dei vaccini, d’altra parte, viene somministrata prima dell’infezione e limita la replicazione, il che riduce al minimo le opportunità evolutive.
Ma la necessità più cruciale in questo momento è che gli scienziati dei vaccini riconoscano la rilevanza della biologia evolutiva nel loro campo. Il mese scorso, quando più di 1.000 scienziati del vaccino si sono riuniti a Washington, DC, al World Vaccine Congress, la questione dell’evoluzione indotta dai vaccini non è stata al centro di alcuna sessione scientifica. Parte del problema, afferma Read, è che i ricercatori hanno paura: sono nervosi all’idea di parlare e richiamare l’attenzione sui potenziali effetti evolutivi perché temono che ciò possa alimentare più paura e sfiducia nei confronti dei vaccini da parte del pubblico, anche se l’obiettivo è, ovviamente, garantire il successo del vaccino a lungo termine. Tuttavia, lui e Kennedy sentono che i ricercatori stanno iniziando a riconoscere la necessità di includere l’evoluzione nella conversazione. “Penso che la comunità scientifica stia diventando sempre più consapevole che la resistenza ai vaccini è un rischio reale”, ha affermato Kennedy.
“Lo penso anch’io”, concordò Read, “ma c’è ancora molta strada da fare”.
Di Franco Remondina
NWO University, Regno Unito, gemellata con Roma. Principali azionisti: Grigi, Annunaki, Draconiani, The Crown, Ashkenaziti, Gesuiti. Sedi: Buckingham Palace e Città del Vaticano.
Piano di studi accademico:
1° anno: strategie di potere, satanismo, inganno e manipolazione
2° anno: strategie di diversificazione dei business
3° anno: strategie di ipnosi, terrore e sterminio programmato
4° anno: sospese le iscrizioni, in attesa del rimpiazzo del 50% dei nuovi docenti e nuovi partecipanti nel frattempo deceduti.
https://www.la7.it/tagada/video/la-rivelazione-dellex-ministro-castelli-sono-vittima-del-vaccino-sono-ad-altissimo-rischio-trombosi-28-09-2021-399369