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SARS-CoV-2 Delta probabilmente acquisirà resistenza ai vaccini spike di tipo selvaggio
Di Dr. Shital Sarah Ahaley Ph.D24 agosto 2021
I vaccini disponibili contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sono abbastanza efficaci nella prevenzione della malattia da Coronavirus (COVID-19). Tuttavia, la variante Delta SARS-CoV-2 è motivo di notevole preoccupazione perché è altamente contagiosa e può infettare individui vaccinati.
Un nuovo studio pubblicato sul server di prestampa bioRxiv* esplora il meccanismo dell’elevata infettività della variante Delta e suggerisce un percorso plausibile attraverso il quale la variante Delta potrebbe sfuggire all’immunità indotta dal vaccino.Studio: la variante Delta SARS-CoV-2 è pronta ad acquisire una resistenza completa ai vaccini spike wild-type . Credito immagine: NIAID
Vaccini contro il covid-19
La proteina spike di SARS-CoV-2 si lega al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) della cellula ospite tramite il dominio di legame del recettore (RBD) ed è essenziale per l’infezione. Viene utilizzato per lo sviluppo di vaccini COVID-19. Dopo la vaccinazione, si formano anticorpi neutralizzanti contro diverse parti della proteina spike e quelli diretti all’RBD bloccano l’interazione tra RBD e ACE2, fornendo così l’immunità contro SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 variante Delta
La variante Delta ha diverse mutazioni nella proteina spike, in particolare l’RBD e il dominio N-terminale (NTD). Le mutazioni nel solo RBD non lo rendono altamente infettivo, ma potrebbe essere dovuto a mutazioni in NTD. Infatti, alcuni anticorpi contro NTD possono aumentare l’infettività del virus inducendo la forma aperta del RBD. Questi sono chiamati anticorpi potenzianti. Pertanto, dovrebbero essere studiati sia gli anticorpi neutralizzanti che quelli potenzianti per comprendere la patogenicità delle varianti SARS-CoV-2.
Perché la variante Delta è più contagiosa?
I ricercatori dell’Università di Osaka hanno ottenuto anticorpi monoclonali anti-spike da pazienti COVID-19 e hanno analizzato il loro legame con la proteina spike delta e l’hanno confrontata con la proteina spike di tipo selvaggio (virus originale). Gli anticorpi anti-spike erano o anti-RBD o anti-NTD; neutralizzare o potenziare gli anticorpi; e alcuni anticorpi anti-NTD non erano ben caratterizzati come anticorpi neutralizzanti o potenzianti.
Gli anticorpi anti-RBD si legano allo spike Delta a livelli paragonabili allo spike wild-type. Tuttavia, gli anticorpi neutralizzanti anti-NTD non sono stati in grado di riconoscere il picco delta, ma gli anticorpi che migliorano l’anti-NTD legati al picco delta a livelli paragonabili al picco di tipo selvaggio. Gli anticorpi anti-NTD che non erano ben caratterizzati hanno mostrato un legame ridotto o un legame forte con lo spike Delta.
I ricercatori hanno anche eseguito esperimenti in vitro per testare l’infettività dello pseudovirus . Hanno usato uno pseudovirus con proteina spike delta o proteina spike di tipo selvatico e cellule HEK293T infette trasfettate con ACE2 per il legame del virus.
La variante Delta è sfuggita agli anticorpi neutralizzanti anti-NTD e ha mantenuto epitopi anticorpali potenziatori funzionali, suggerendo che la variante Delta può mantenere l’infettività in presenza di anticorpi neutralizzanti anti-RBD a causa degli anticorpi potenzianti.
Pertanto, la variante Delta è più infettiva, probabilmente a causa di mutazioni nel NTD che ne aumentano l’antigenicità.
Analisi Cryo-EM del Delta NTD (A) La struttura del Delta NTD (azzurro) analizzata dal Cryo-EM è stata sovrapposta al NTD wild-type (marrone chiaro, PDB: 7LY3). Nella figura sono stati indicati i principali epitopi anticorpali potenzianti anti-NTD (blu) e gli epitopi anticorpali neutralizzanti anti-NTD (rosso).
In che modo la variante Delta sfugge alla neutralizzazione da parte degli anticorpi?
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I ricercatori hanno prelevato sieri da individui sani vaccinati con il vaccino mRNA Pfizer-BioNTech BNT162b2. Hanno analizzato l’attività neutralizzante di questi sieri contro lo pseudovirus Delta e l’hanno confrontata con lo pseudovirus wild-type. Oltre a ciò, hanno anche eseguito questi esperimenti su pseudovirus contenenti proteine spike ricombinanti con diverse combinazioni di NTD e RBD mutanti o wild-type.
Ad alta concentrazione, i sieri immuni hanno bloccato l’infezione da pseudovirus Delta, ma quando le concentrazioni sono state abbassate, questo blocco è diminuito significativamente rispetto allo pseudovirus wild-type. L’attività neutralizzante dei sieri immuni contro lo pseudovirus ricombinante Delta spike è leggermente diminuita rispetto a quella dello pseudovirus ricombinante spike di tipo selvaggio. È diminuito ulteriormente quando NTD wild-type è stato sostituito con il Delta NTD. È stato ridotto quando RBD wild-type è stato sostituito da Delta RBD. È ulteriormente diminuito rispetto a Delta NTD.
Presi insieme, questi risultati suggeriscono che entrambe le mutazioni NTD e RBD nello spike Delta offrono resistenza contro i sieri immuni.
In che modo le mutazioni aiutano la variante Delta a sfuggire agli anticorpi neutralizzanti anti-NTD?
Questa domanda è stata affrontata eseguendo l’analisi strutturale della proteina spike utilizzando cryo-EM e valutando la struttura NTD.
I dati hanno suggerito che la struttura dell’epitopo dell’anticorpo neutralizzante anti-NTD della proteina spike delta è cambiata drasticamente rispetto al wild-type. Questo cambiamento strutturale ha causato una completa perdita di reattività degli anticorpi neutralizzanti anti-NTD contro il picco delta.
È possibile che future mutazioni rendano la variante Delta completamente resistente?
Ulteriori mutazioni nel RBD delle varianti Delta possono renderlo completamente resistente ai sieri immuni di individui vaccinati. I ricercatori hanno ottenuto dati dal database GISAID: dati genomici completi di tutte le varianti di SARS-CoV-2. Hanno analizzato gli effetti additivi delle mutazioni acquisite dalla variante Delta. Inoltre, hanno testato la proteina del picco delta con mutazioni aggiuntive con anticorpi monoclonali, sieri immuni da individui vaccinati e esperimenti con pseudovirus.
Sono già emerse mutazioni multiple negli epitopi di anticorpi neutralizzanti anti-RBD della variante Delta. Le mutazioni nel NTD del picco Delta hanno reso il virus più suscettibile agli anticorpi potenzianti e hanno ridotto l’effetto neutralizzante degli anticorpi neutralizzanti anti-RBD. Pertanto, è probabile che la variante Delta acquisisca ulteriori mutazioni con maggiore infettività e resistenza.
Serve un vaccino diverso contro la variante Delta?
I ricercatori hanno immunizzato i topi con proteine wild-type (vaccini attualmente disponibili) o delta spike. Mentre tutti i topi hanno prodotto anticorpi contro la proteina spike, solo i sieri dei topi immunizzati con picco Delta hanno neutralizzato la variante Delta con ulteriori mutazioni senza aumentare l’infettività.
Pertanto, potrebbero essere necessari vaccini contenenti lo spike Delta per controllare le future varianti Delta.
*Avviso IMPORTANTE
bioRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono sottoposti a revisione paritaria e, pertanto, non devono essere considerati conclusivi, guidare la pratica clinica/comportamenti relativi alla salute o trattati come informazioni consolidate.Riferimento alla rivista:
- Liu Y, Arase N, Kishikawa J, et al. La variante SARS-CoV-2 Delta è pronta ad acquisire una resistenza completa ai vaccini spike wild-type. bioRxiv . Gennaio 2021:2021.08.22.457114. doi: 10.1101/2021.08.22.457114 , https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.22.457114v1