Non c’è che dire, escono decine di studi, di ogni genere, ma il sospetto fortissimo è che siano minchiate, tutti…

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.22.457114v1

Fai clic per accedere a 2021.08.22.457114v1.full.pdf

La variante Delta è pronta ad acquisire una resistenza completa ai VACClNl spike

Intanto ecco un articolino da niente…

https://haematologica.org/article/view/haematol.2021.279075

Autopsie

Risultati post mortem nella tombocitopenia trombotica indotta da vaccino

• Cristoforo Pomara
• Francesco Sessa
• Marcello Ciaccio
• Francesco Dieli
• Massimiliano Esposito
• Sebastiano Fabio Garozzo
• Antonino Giarratano
• Daniele Prati
• Francesca Rappa
• Monica Salerno
• Claudio Tripodo
• Paolo Zamboni
• Pier Mannuccio Mannucci

vol. 106 n. 8 (2021): agosto 2021 https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279075ARTICOLOCIFRE E DATIINFO E METRICHE

Greinacher et al . ¹ e Schultz et al . ² sono stati i primi a riportare in modo indipendente le principali caratteristiche cliniche e di laboratorio di 11 e cinque rispettivi pazienti provenienti da Germania, Austria e Norvegia che hanno sviluppato complicanze tromboemorragiche pericolose per la vita da 5 a 16 giorni dopo la somministrazione della prima dose del vaccino vettore adenovirale per scimpanzé ChAdOx1nCoV -19 contro SARS-CoV-2 e COVID-19. Successivamente Scully et al . ^{3 hanno} riportato risultati simili in 23 pazienti trattati con lo stesso vaccino nel Regno Unito. Più recentemente, Vedi et al . ⁴ha riportato una serie di casi di 12 pazienti statunitensi con trombosi del seno venoso cerebrale in seguito alla vaccinazione con Ad26.CoV2.S utilizzando un vettore adenovirale umano. Le principali caratteristiche post-vaccinali comuni alla casistica sono state l’insorgenza di tromboembolia venosa principalmente in sedi insolite (vene cerebrali e addominali) e la concomitante presenza di sintomi emorragici associati a trombocitopenia grave, spesso accompagnati da segni di laboratorio di coagulopatia da consumo con bassa plasmatica. fibrinogeno e livelli enormemente aumentati di D-dimero. La maggior parte dei pazienti segnalati ha reagito positivamente agli anticorpi dell’immunoglobulina G (IgG) sierica contro il fattore piastrinico 4 complesso PF4/eparina. ^1-4Un’altra caratteristica comune era l’alto tasso di mortalità. È stato ipotizzato che il meccanismo di questa rarissima sindrome tromboemorragica sia una reazione autoimmune innescata dal vaccino, con lo sviluppo di anticorpi contro un complesso PF4/polianione ancora mal definito che provoca l’attivazione piastrinica come nella trombocitopenia indotta da eparina (HIT), ^{1- 4} nonostante il fatto che nessun caso sia stato esposto all’eparina prima dell’inizio della trombosi e della trombocitopenia. Riportiamo qui di seguito i dettagliati risultati macroscopici e microscopici post-mortem in due casi simili che si sono verificati nella regione italiana della Sicilia.

Segnalazioni di casi . Il paziente 1 era un uomo di 50 anni (peso corporeo 90 kg) con dolore addominale sviluppatosi 10 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19. Non aveva una storia di fattori di rischio di trombosi né aveva assunto farmaci che aumentassero questo rischio. Al pronto soccorso si è presentato con trombocitopenia grave, fibrinogeno plasmatico basso e D-dimero molto alto ( Tabella 1). I risultati di altri esami del sangue erano normali ad eccezione dei globuli bianchi moderatamente elevati e dei marker sierici infiammatori. La tomografia computerizzata (TC) ha mostrato trombosi della vena porta con piccoli trombi nelle vene spleniche e mesenteriche superiori. Durante i successivi 4 giorni dopo il ricovero le piastrine e il fibrinogeno sono rimasti bassi e il D-dimero molto alto senza cambiamenti sostanziali. Una dose iniziale di eparina nadroparina a basso peso molecolare è stata somministrata per via sottocutanea alla dose di 5.700 UI seguita da una seconda dose dopo 8 ore. Le condizioni cliniche sono peggiorate e una nuova TAC ha mostrato una massiccia emorragia intracerebrale. Trattati con trasfusioni multiple di concentrati piastrinici che non sono riusciti a controllare l’emorragia, il paziente è morto 4 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi e 16 giorni dopo la vaccinazione.

La paziente 2, una donna di 37 anni precedentemente sana (61 kg) con una storia negativa per malattia significativa e assunzione di farmaci, ha sviluppato 10 giorni dopo la somministrazione dello stesso vaccino prima lombalgia e poi un forte mal di testa. È diventata progressivamente sonnolenta e alla fine incosciente, ed è stata quindi ricoverata al pronto soccorso del suo ospedale locale. Con test di laboratorio simili a quelli del paziente 1 ( Tabella 1), una TAC ha mostrato un trombo occlusivo nel seno venoso sagittale superiore e un’emorragia molto grande nel lobo cerebrale frontale. Trasportata in coma in elicottero in un ospedale hub più grande, è stata sottoposta a craniotomia per controllare l’ipertensione endocranica e rimuovere l’emorragia del lobo frontale. È sopravvissuta all’operazione ma è rimasta in coma ed è morta 10 giorni dopo il primo ricovero in ospedale e 23 giorni dopo la vaccinazione. La reattività dell’anticorpo anti-PF4/complesso polianionico è stata rilevata mediante ELISA e confermata in un campione di siero conservato ( Tabella 1 ).

Risultati dell’autopsia. La dissezione anatomica ha mostrato un quadro catastrofico multidistrettuale di trombosi venosa, ma né intrappolamento né schiaccianoci né alcuna compressione che possa produrre stasi di sangue e facilitare la trombosi venosa. In entrambi i casi sono stati confermati i siti di trombosi venosa individuati dall’imaging, insieme a drammatici quadri di emorragie cerebrali. Mentre nel caso 1 è stata confermata la presenza di trombosi portale e mesenterica con estensione nella vena splenica, il caso 2 ha mostrato oltre alla trombosi del seno cerebrale una trombosi massiva di tutto l’albero venoso dell’arto superiore sinistro che si estende dalla mano alla vena ascellare, con simmetria simmetrica lesioni nelle vene della mano destra e nella vena ascellare destra. Inoltre, le vene superficiali di entrambi i piedi sembravano trombizzate. La valutazione istologica ha rivelato la presenza di trombi vascolari associati a fenomeni emorragici localizzati nello spazio meningeo e che interessano focalmente il cervello. I fenomeni trombotici hanno interessato anche vasi di piccole e medie dimensioni. I risultati immunoistochimici dettagliati inLa Figura 1 ha suggerito l’attivazione endoteliale associata al denso reclutamento di cellule mieloidi infiammatorie, presumibilmente sostenendo condizioni procoagulanti e formazione di trombi.

Dal punto di vista clinico e di laboratorio questi due casi fatali di trombosi venosa localizzati in sedi inusuali sono simili a quelli recentemente descritti, ^1-4 perché in entrambi i casi le complicanze si sono verificate in media 10-15 giorni dopo la vaccinazione ed erano accompagnate da una conta piastrinica molto bassa , D-dimero molto alto e fibrinogeno basso con segni di coagulopatia da consumo. ⁵ Entrambi i pazienti avevano anticorpi anti PF-4/polianione rilevabili non correlati all’uso di eparina ei risultati positivi sono stati confermati dall’inibizione della reattività in presenza di un eccesso di eparina in vitro . ⁶ I pazienti sono risultati negativi ai test molecolari SARS-Cov-2 e agli anticorpi contro il nucleocapside e le proteine ​​spike, escludendo così la recente esposizione a SARS-CoV-2 (Tabella 1 ). Non c’era né evidenza clinica e di laboratorio di trombofilia ereditaria o acquisita né di assunzione di farmaci protrombotici. La trombosi venosa è stata accompagnata da grave emorragia intracranica, che è stata la causa finale di morte in entrambi e si è sviluppata dopo la somministrazione di dosi terapeutiche di eparina nel paziente 1 ma in concomitanza con trombosi venosa cerebrale e nessun anticoagulante nel paziente 2.

Le caratteristiche peculiari di questi casi erano la disponibilità di reperti autoptici macroscopici e microscopici. La principale scoperta macroscopica è stata che la trombosi venosa era molto più diffusa e catastrofica di quanto diagnosticato dalle immagini durante la vita. L’immunoistochimica ha evidenziato l’espressione della molecola di adesione VICAM-1 (CD106) e dei componenti del complemento C1r e C4d sulla superficie endoteliale vascolare nel microcircolo di cuore, polmone, fegato, rene e ileo. L’immunoreattività endoluminale e perivascolare diffusa per IgM e IgG sono risultati ulteriori nel microcircolo. CD61 ha rivelato aggregati piastrinici che rivestono diffusamente lo strato endoteliale di vasi di piccole e medie dimensioni e segni di fagocitosi piastrinica da parte di elementi mieloidi negli spazi vascolari. Nel microcircolo polmonare sono state rilevate anche cellule immunoreattive CD61-positive sparse con caratteristiche morfologiche di megacariociti. Le componenti dell’infiammazione erano rappresentate in modo prominente da grandi elementi monocitici/macrofagi CD163-positivi che mostravano aggregati intra-vascolari e morfologia monocitoide o epitelioide variabile, associati a elementi di medie dimensioni C1r-positivi con morfologia granulocitaria.

Tutto sommato, questo esame post mortem di due casi tipici della nuova sindrome trombotica trombocitopenica indotta da vaccino (VITT) mostra che il coinvolgimento dei grandi vasi venosi era molto più esteso di quanto apprezzato dall’imaging durante il breve decorso clinico di questi casi fatali . I risultati microscopici hanno mostrato occlusioni trombotiche vascolari che si verificano nella microcircolazione di più organi e aumento degli infiltrati infiammatori. Le analisi immunoistochimiche hanno evidenziato l’espressione vascolare e perivascolare di molecole di adesione come VICAM1, nonché la presenza di CD66b ⁺ , CD163 ⁺ e CD61 ⁺cellule infiammatorie attivate, che esprimono anche C1r. Questi risultati indicano che l’attivazione del sistema immunitario innato e la via del complemento promuovono il processo infiammatorio che porta al danno microvascolare di più organi.

Di Franco Remondina